1642년 지금 뉴욕이 된 뉴 암스테르담에 도착한 네덜란드 정착민인 존 암스테르담은 위기에 처한 네이티브 어메리칸 여인을 구하려다 중상을 당한다. 그를 살리기 위해 이 여인은 불사의 저주를 내리고, 그가 운명의 상대를 만날 때까지는 늙지도 죽지도 않을 것이라 한다. 그는 400여년을 살아 오며 끝없는 모험을 한다. 의사, 마부, 변호사, 스탠드업 코메디언 등등 다양한 직업을 가져왔으며, 다양한 여자를 만나 사랑을 나누고 또 자신을 낳기도 했으나, 젊은 그의 옆에서 모두가 결국은 죽는다. 맨하탄의 역사와 함께해온 주인공은 매일같이 플랫아이언 빌딩 주변의 모습을 사진 속에 담는다. 존은 뉴욕 강력계 형사로 정통은 없지만 다양한 삶의 경험에서 얻은 독특한 테크닉으로 파트너 '에바 마르케스'와 함께 어려운 살인 사건들을 해결해 나간다. 재즈클럽 주인 '오마르'라는 절친한 친구가 유일하게 존의 비밀을 알고, 그의 비밀을 지켜준다. 어느 날 존은 우연히 그의 영원한 반려자 '닥터 사라 딜랜스'와 마주치고, 그때 심장에 통증을 느끼고 쓰러지게 된다.